风雨兼程六十载，二甲双胍凭借降糖卓著、心血管保护、安全平价的优势，在2型糖尿病（T2DM）治疗中一直保持“一哥”地位。然而，有相当比例的T2DM患者合并慢性肾脏病（CKD），那么二甲双胍在这部分人群使用安全性如何？是否有一定的肾保护作用？本文将结合二甲双胍的作用机制及最新研究证据对这些问题进行深入剖析，探寻降糖“一哥”的降糖护肾之道！
追根溯源：
糖尿病肾病（DKD）的发生、发展
糖尿病肾病（DKD）是T2DM最常见的并发症之一，可逐渐进展为终末期肾病（ESRD）。据报道，全球约20%~40%的糖尿病患者合并DKD，我国约有30%~50%的糖尿病患者合并DKD[1]。我国现存DKD患者约为2430万，其中60.5%的患者肾功能尚在正常范围内且伴有轻度蛋白尿[2]，但DKD患病率却呈逐年上升趋势。
当T2DM与CKD并存时，患者全因死亡、冠心病、卒中、心血管死亡的发生风险显著增加。一项大型研究显示，不伴有CKD的非糖尿病人群10年死亡率为7.7%，单纯糖尿病人群10年死亡率为11.5%，而合并肾脏疾病的糖尿病人群10年死亡率则攀升至31.1%[3]。
目前认为，氧化应激、炎症和纤维化促成了DKD的发生发展，但其具体发病机制尚不清晰。因此，当前DKD治疗措施均以控制危险因素为主，其中可控因素包括：高血糖、高血压、高血脂、高尿酸、肥胖、吸烟等。亚洲糖尿病联合评估（JADE）数据显示，仅有50.8%的白蛋白尿患者和49.0%的DKD患者接受了正规治疗，而我国大陆DKD患者治疗率更低，仅为19.7%[4]。DKD的防治之路漫漫，仍待上下求索。
多维循证：
二甲双胍护肾有效，机制日渐明朗
60年来，二甲双胍凭借其卓越的降糖效果、改善体重、心血管保护及良好的安全性与耐受性一直被各大糖尿病治疗指南推荐为T2DM治疗的一线用药。然而，由于一些固有观念如二甲双胍可能与乳酸酸中毒相关，影响二甲双胍在临床的充分应用。实际上，近年来有多项研究证据显示，二甲双胍相关性乳酸酸中毒（MALA）非常罕见，在已暴露的大量病例中，其发生率仅为≤10/10万患者年[5]。而且，MALA并未明确与二甲双胍有直接关系，大多数情况下，二甲双胍只是伴随因素，没有证据显示二者之间存在因果关系[6]。此外，与磺脲类药物相比，二甲双胍并没有增加T2DM患者的乳酸酸中毒风险[7]。
二甲双胍亦不会增加不同程度DKD患者的肾脏负担。瑞典一项纳入51 675例T2DM患者、随访3.9年的观察性研究显示，在不同肾功能情况下，二甲双胍均不增加T2DM患者乳酸酸中毒风险[8]。甚至，中国台湾大型回顾性倾向评分队列研究显示，使用二甲双胍治疗的患者ESRD发生率低于对照组[9]。
当前观点认为，二甲双胍对抗肾损伤的可能相关机制包括通过AMPK依赖性/非依赖性通路增加肾小管细胞自噬作用、降低氧化应激、炎症反应及内皮间质转化进而改善肾功能，使矿物质稳态恢复正常，进一步减少CKD相关的血管钙化及CKD相关的骨病[10-16]（图1）。
图1. 二甲双胍对抗肾损伤的可能相关机制
最新数据：韩国真实世界研究显示长期足量应用二甲双胍肾脏获益明显
2020年3月，韩国首尔大学医院Soie Kwon教授团队开展的大型真实世界研究发表于Diabetes Care[17]，首次证实了亚裔人群长期应用二甲双胍具有肾脏获益。
这项回顾性队列研究纳入2001年1月1日~2016年12月31日就诊于2家三级医院的10 862例DKD患者（4597例二甲双胍使用者、6265例非二甲双胍使用者），中位随访7.3±4.8年。主要研究终点为全因死亡率、ESRD发生率；次要终点为MALA发生率。考虑到二甲双胍治疗的患者病情可能较轻，研究团队依据患者年龄、性别、体质指数、高血压、肝脏疾病、初始eGFR、初始HbA1c水平、有无蛋白尿、用药情况（磺脲类、胰岛素、ARB类、ACEI类）进行倾向性评分匹配（PSM）。
研究主要结果显示：
在随访期间，二甲双胍组发生634例（13.8%）全因死亡，而非二甲双胍组发生1678例（26.8%）。多变量Cox分析显示，相比非二甲双胍组，二甲双胍组总全因死亡风险降低42%（校正危险比[aHR]=0.58；95%CI：0.52~0.64；P<0.001）。经PSM调整后，二甲双胍组总全因死亡风险仍降低35%（aHR=0.65；95%CI：0.57~0.73；P<0.001）（图2）。
图2. 经PSM调整后，患者的全因死亡生存曲线
在ESRD方面，二甲双胍组发生522例（13.8%）ESRD，而非二甲双胍组发生1533例（24.5%）。相比非二甲双胍组，二甲双胍组ESRD发生风险降低34%（aHR=0.66；95%CI：0.59~0.76；P<0.001）。经PSM调整后，二甲双胍组ESRD发生风险仍降低33%（aHR=0.67；95%CI：0.58~0.77；P<0.001）（图3）。
图3. 经PSM调整后，患者的无ESRD生存曲线
不同肾功能亚组分析显示：
- eGFR≥45 ml/min/1.73 m2亚组中，二甲双胍组全因死亡风险降低30%（aHR=0.70，P<0.001）、ESRD发生风险降低38%（aHR=0.62，P<0.001）；
- 30 ml/min/1.73 m2≤eGFR<45 ml/min/1.73 m2亚组中，二甲双胍组全因死亡风险降低45%（aHR=0.55，P=0.003）、ESRD发生风险降低27%（aHR=0.73，P=0.049）；
- eGFR<30 ml/min/1.73 m2亚组中，二甲双胍组全因死亡风险降低23%（aHR=0.77，P=0.052）、ESRD发生风险降低13%（aHR=0.87，P=0.278）。
研究次要结果显示，228例患者发生249次乳酸酸中毒，其中仅1例为MALA。经PSM调整后，二甲双胍不会增加乳酸酸中毒风险（aHR=0.80，P=0.238）。
本研究显示，二甲双胍在晚期CKD患者中的应用，特别是在CKD 3B期（eGFR<45 ml/min/1.73 m2）及以上的患者中，降低了全因死亡和ESRD的发生率。此外，二甲双胍不会增加乳酸酸中毒的风险。
结 语
DKD是严重威胁T2DM患者生命健康的常见并发症，一直以来，DKD治疗率不高、治疗手段有限困扰着临床医生。多维证据显示，二甲双胍安全性良好，且有肾脏保护作用。近期韩国人群大型真实世界研究首次证实了亚裔人群长期应用二甲双胍可降低全因死亡和ESRD风险，此证据对我国广大“糖友”来说也是一大利好，在T2DM治疗时充分应用二甲双胍，更好发挥降糖“一哥”的降糖护肾作用。
转自《国际糖尿病》
